- Nowotwory w Polsce
Nowotwory, podobnie jak otyłość czy cukrzyca należą do chorób cywilizacyjnych. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce notuje się ponad 146 tysięcy zachorowań na nowotwory i 100 tysięcy zgonów rocznie. Ponad milion Polaków żyje z chorobą nowotworową i średnio około 440 osób na każde 100 tysięcy ma zdiagnozowany nowotwór. Do najczęstszych nowotworów złośliwych wśród kobiet możemy zaliczyć: rak piersi (23,8%), płuca (9,9%), trzon macicy (7,1%). Z kolei w przypadku przyczyn zgonu spośród nowotworów złośliwych u kobiet prym wiedzie rak płuc (17,6%), piersi (15,3%), okrężnicy (7,8%). Natomiast wśród mężczyzn do najczęstszych nowotworów złośliwych należą: rak prostaty (19,6%), płuc (15,9%), okrężnicy (6,9%). W przypadku przyczyn zgonu spośród nowotworów złośliwych u mężczyzn można wymienić: rak płuc (26,1%), prostaty (10,6%), okrężnicy (8,1%) [1]. Prognozy wskazują, że ilość nowych zachorowań będzie niestety wzrastać [2].
- Nowotwory dziedziczne
Nasz genom składa się z ponad 20 000 genów kodujących białka [3], a każdy z nas jest nosicielem co najmniej jednej mutacji, która może predysponować do rozwoju nowotworu. Niektóre z tych zmian mogą być dziedziczone, a to oznacza, że w danej rodzinie przekazywany jest pewien zmutowany gen lub geny, które mogą spowodować rozwój choroby nowotworowej u potomstwa w młodszym wieku (poniżej 50. roku życia).
Nowotwory dziedziczne stanowią, w zależności od źródeł, 1-10% wszystkich nowotworów [4-6]. Dzięki wieloletnim badaniom nad genami związanymi z nowotworami zostały one zidentyfikowane i dość szczegółowo opisane pod względem obecności mutacji w tych genach, w jaki sposób można je wykrywać oraz z jakim ryzykiem wiąże się rozwój konkretnego nowotworu, jeśli ktoś jest nosicielam tychże zmian.
Do nowotworów dziedzicznych zaliczamy między innymi:
– rak piersi i jajnika,
– zespół Lyncha,
– rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego,
– zespół VHL,
– rak prostaty,
– czerniak,
– zespół Li-Fraumeni.
Oczywiście to tylko wybrane nowotwory lub zespoły związane z nowotworowymi dziedzicznymi. Rak nerki czy rak płuc również może być dziedziczny [7,8]. Należy tutaj nadmienić, że w zespołach chorobowych pojawia się spektrum kilku nowotworów – nie jest tak, że np. Zespół Li-Fraumeni to tylko jeden nowotwór. Podobnie jest z mutacjami w genie lub genach – obecność mutacji w jednym genie wcale nie musi być związana tylko z jednym typem nowotworu.
2.1 Rak piersi i jajnika
Rak piersi i jajnika najczęściej jest kojarzony z genem BRCA1, ale są też i inne geny jak: BRCA2, CHEK2, PALB2 czy RECQL. W przypadku BRCA1 u nosicielek mutacji obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika [9]. Oczywiście mężczyźni również mogą być nosicielami mutacji w genie BRCA1, ale w rzadkich przypadkach dochodzi do rozwoju raka piersi u nich. Gen BRCA1 jest bardzo dobrze scharakteryzowany, co ułatwia diagnostykę oraz określenie ryzyka w zależności od rodzaju mutacji oraz jej lokalizacji w genie – z resztą dotyczy to w zasadzie większości genów związanych z nowotworami [10].
Na podstawie cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla raków piersi i/lub jajnika można wymienić trzy zespoły specyficzne narządowo: dziedziczny rak piersi specyficzny narządowo – HBC (ang. Hereditary Breast Cancer), dziedziczny rak piersi-jajnika – HBOC (ang. Hereditary Breast-Ovarian Cancer) oraz dziedziczny rak jajnika – HOC (ang. Hereditary Ovarian Cancer). Określenie przynależności do któregokolwiek z powyższych zespołów ułatwia diagnostykę pozostałych członków rodziny w celu określenia czy są w grupie ryzyka. Przykładowo, ryzyko rozwoju raka piersi wzrasta o 20% jeśli u krewnej pierwszego stopnia przed 50. rokiem życia wystąpi rak piersi. Im więcej takich krewnych, tym bardziej ryzyko wzrasta [11].
W innym genie BRCA2 mutacje są związane z ryzykiem rozwoju raka piersi na poziomie 31-56% a raka jajnika 11-27%. Ponadto mutacje w genie BRCA2 są związane z ryzykiem wystąpienia raka prostaty, żołądka, jelita grubego oraz trzustki [11,12]. Mutacje w genie CHEK2 wiążą się z ryzykiem rozwoju raka piersi na poziomie 20-40% ale też możliwy jest rozwój innych nowotworów u osób z mutacją w tym genie: prostaty, jelita, nerki [13,14]. PALB2 to ryzyko rozwoju raka piersi na poziomie 40% [15], a RECQL to 35-70% ryzyka [16].
2.2 Zespół Lyncha
Zespół Lyncha, zwany również zespołem niepolipowatego raka jelita grubego (ang. hereditary non-polyposis colorectal cancer – HNPCC), związany jest z obecnością mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń w naszym DNA. Można tutaj wymienić geny takie jak: MLH1, MSH2 czy MSH6. Zespół Lyncha wiąże się głównie z ryzykiem rozwoju raka jelita grubego oraz endometrium-macica. Jednak zespół ten ma dość szerokie spektrum rozwoju innych nowotworów w innych narządach: jajniki, żołądek, jelito cienkie, trzustka, nerki, mózg, piersi, prostata [17,18].
2.3 Zespół FAP
Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (ang. familial adenomatous polyposis – FAP) wiąże się z mutacjami w genie APC. FAP charakteryzuje się obecnością bardzo dużej liczby polipów (ponad 100) w jelicie. Średni wiek występowania polipów to 15 lat, a ryzyko rozwoju nowotworu u chorych z FAP wynosi praktycznie 100%. Innym genem związanym z FAP jest MUTYH, którego mutacje dają mniej agresywny obraz choroby w porównaniu do osób z mutacjami w APC. W spektrum nowotworów związanych z FAP są jeszcze: rak jelita cienkiego, trzustki, tarczycy czy żołądka [19].
2.4 Zespół VHL
Zespół von Hippla-Lindau dotyczy mutacji w genie VHL, a częstotliwość występowania tej choroby ocenia się na 1/36 000 osób. Osoby będące nosicielami mutacji w genie VHL są obarczone występowaniem różnych nowotworów – heamangioblastoma móżdżku, guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma), rak jasnokomórkowy nerki oraz liczne torbiele nerek, wątroby i trzustki [20].
2.5 Dziedziczny rak prostaty
Średni wiek zachorowania na raka prostaty wynosi ponad 70 lat. Szacuje się, że około 5-10% przypadków raka prostaty może mieć charakter dziedziczny. W przypadku rodzinnej agregacji tego nowotworu nawet 20%. Spośród genów związanych z ryzykiem dziedzicznego raka prostaty można wymienić: BRCA1, BRCA2, HOXB13, CHEK2 czy NBS1 [21,22].
2.6 Czerniak
Czerniak, czyli nowotwór złośliwy melanocytów stanowi ponad 2% ogółu zachorowań na nowotwory w Polsce [1]. Podłoże genetyczne czerniaka jest dość złożone i zależne od wielu genów, jednak obserwowane są też rodzinne agregacje tej choroby. Można tutaj wymienić gen CDKN2A, który jest głównym genem ryzyka, ale również XPD, MC1R, BRCA2, TP53 czy TERT [23].
2.7 Zespół Li-Fraumeni
Na sam koniec został nam zespół Li-Fraumeni, który jest związany z mutacją w genie TP53. Białko, które powstaje w wyniku aktywności genu jest swego rodzaju strażnikiem w naszych komórkach ciała, a mutacje występujące w tym genie przekładają się na zmniejszenie lub wręcz eliminację protekcyjnych właściwości wspomnianego białka. U osób dotkniętych zespołem Li-Fraumeni w ciągu życia może rozwinąć się więcej niż jeden nowotwór. Wśród możliwych do pojawienia się nowotworów można wymienić: rak piersi, mózgu, kory nadnerczy, skóry, białaczka [24].
- Jak możemy pomóc sobie i innym?
Po co nam wiedzieć, czy jesteśmy nosicielami mutacji w danym genie/genach? Istnieje powszechne przekonanie, że „jak nie ma tematu, to nie ma problemu”. To błędne myślenie, które może spowodować więcej szkody niż pożytku. Jest oczywiste, że lepiej wiedzieć zawczasu i mieć taką świadomość, że jest się obciążonym genetycznie i w grupie ryzyka możliwego wcześniejszego rozwoju choroby nowotworowej. W przypadku stwierdzenia nosicielstwa mutacji w którymkolwiek z genów predysponujących do nowotworów po pierwsze pacjent zostaje uświadomiony o ryzyku, po drugie może on wtedy również zadbać o swoich bliskich – zaproponować im, aby wykonali badania w kierunku detekcji konkretnych mutacji.
Pacjent, który jest świadomy bycia nosicielem mutacji predysponującej do danego nowotworu, może opracować strategię działania na linii pacjent-lekarz i wdrożyć stosowanie profilaktyki zgodnie z zaleceniami, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka lub zdiagnozować go stosunkowo wcześnie, co może się przełożyć na sukces w leczeniu.
Określenie obecności nosicielstwa mutacji może mieć ogromny wpływ na dobór terapii, jeśli dojdzie do rozwoju choroby nowotworowej. Przykładem jest tutaj chociażby BRCA1. U nosicielek mutacji w genie BRCA1 obserwowano lepszą odpowiedź na chemioterapię w raku piersi/jajnika bazującej na cisplatynie, niż u kobiet niebędących nosicielkami [25]. Podobnie jest z innymi genami. Mamy wtedy do czynienia z personalizacją leczenia, gdzie również można zastosować terapie celowane ukierunkowane na białka związane z procesem nowotworzenia [26].
Profilaktyka oraz działania mające na celu zminimalizowanie ryzyka rozwoju nowotworu to aspekty, którymi należy się zainteresować – nawet jeśli pacjent nie jest obciążony genetycznie w sensie rodzinnym (nowotwory mogą się rozwijać również spontanicznie w wyniku kumulacji wielu elementów składowych ryzyka). Wiadomym jest, że częstość występowania nowotworów wzrasta wraz z wiekiem. Inaczej to jednak wygląda w przypadku nowotworów dziedzicznych, gdzie obserwowana jest manifestacja choroby w młodszym wieku – jest to nawiązanie do tego, dlaczego tak istotne jest, aby wykonać badania genetyczne i mieć świadomość bycia nosicielem danej mutacji. Taka informacja pozwala na ochronę krewnych poprzez poinformowanie ich o takiej możliwości przebadania się.
3.1.Dane rodowodowo-kliniczne
Pacjenci, którzy przychodzą do poradni genetycznej są poddawani szczegółowemu wywiadowi dotyczącemu członków rodziny. Ważne jest uzyskanie odpowiedzi na pytania, czy ktoś chorował na nowotwór; czy żyje, a jeśli zmarł, to w jakim wieku. Ma to na celu stworzenie rodowodu z informacjami o chorobach, zwłaszcza nowotworowych wśród członków rodziny. Lekarzowi genetykowi pozwala to na wstępną ocenę ryzyka i określenie, jakie badania genetyczne na jaki gen/geny zlecić.
Przykładowy rodowód:
Figury i oznaczenia stosowane w konstrukcji rodowodów:
3.2 Badania genetyczne
Obecnie wiele laboratoriów, również prywatnych, daje możliwość wykonania badań molekularnych – może się to wiązać z dodatkowymi kosztami. Badania molekularne pozwalają na przebadanie fragmentu genu/genów, całego genu/genów lub nawet analizę całego genomu lub tylko fragmentów kodujących (eksony). Większość badań molekularnych jest opartych o metodę reakcji łańcuchowej polimerazy – PCR (ang. polymerase chain reaction) lub modyfikację tej metody. Do innych metod, obecnie bardzo prężnie rozwijanych, należy sekwencjonowanie nowej generacji – NGS (ang. next generation sequencing) [27].
3.3 Profilaktyka oparta o własne działania przeciwdziałające ryzyku
Styl życia – aktywność fizyczna, dieta oraz codzienne nawyki mają istotny wpływ na ryzyko rozwoju nowotworów. Tutaj można wspomnieć o efekcie kumulatywnym, przykładowo wysoki wskaźnik BMI oraz palenie tytoniu związane są z ponad 200 schorzeniami, w tym nowotworami [28]. Ograniczenie, a następnie wyeliminowanie używek diametralnie wpłynie z korzyścią na zdrowie. Oczywiście nie ma możliwości, aby wyeliminować wszystkie szkodliwe czynniki z otaczającego środowiska, np. smog. Aktywność fizyczna poprawia nie tylko stan zdrowia, przede wszystkim wpływa na nasz układ odpornościowy, który chroni nas nie tylko przed wirusami czy bakteriami, ale również przed komórkami nowotworowymi [29,30]. Podobnie jest z dietą, dostarczanie cennych mikro i makro elementów oraz witamin wpływa korzystnie na działanie całego naszego organizmu, nie tylko układu immunologicznego. Tutaj należy nadmienić, że zarówno nadmiar, jak i niedobór składników odżywczych może być niekorzystny i wpływać na procesy związane z rozwojem nowotworów [31,32].
W ostatnich latach bardzo popularnym stał się mikrobiom czy mikrobiota oraz wiedza na temat tego, jak wpływają na organizm człowieka. Nazwy mikrobiom i mikrobiota często są stosowane zamiennie, lecz nie stanowią swoich synonimów. Mikrobiom odnosi się zbiorczo do genomów mikroorganizmów w danym środowisku. Z kolei mikrobiota odnosi się do szerokiej gamy mikroorganizmów żyjących w danym środowisku.
Potoczne stwierdzenie, że odporność „bierze się z brzucha” jest trafne. Okazuje się bowiem, że bakterie bytujące w jelitach mają ogromny wpływ na działanie układu odpornościowego i mają właściwości immunomodulujące [33]. Dane z literatury naukowej pokazują, że mikrobiom jelit ma wpływ na efektywność stosowanej chemioterapii u pacjentów z nowotworem, np. jelita grubego [34,35]. Również mikrobiom ma istotne znaczenie w immunoterapii i jej efektywności [36].
- Podsumowanie
Reasumując, nie należy obawiać się badań genetycznych i popadać w panikę, jeśli u danego pacjenta stwierdzono obecność mutacji mogącej predysponować do choroby nowotworowej. Mutacja nie równa się chorobie, lecz na pewno koreluje z ryzykiem związanym z rozwojem choroby. Wdrożenie odpowiedniego programu profilaktyki może sprawić, że wspomniane wcześniej ryzyko rozwoju choroby będzie kontrolowane, a jeśli nawet choroba zacznie się rozwijać, to wczesna diagnoza da lepsze rokowanie dla pacjenta.
Badania genetyczne to zestaw potężnych narzędzi, które umożliwiają detekcję zmian oraz określenie ich wpływu na rozwój chorób, w tym nowotworowych oraz interakcję miedzy konkretnymi zmianami a efektywnością leczenia. Pomimo, że tak wiele już zostało odkryte, to świat genów nadal pozostaje otwarty i jeszcze wiele badań jest potrzebnych, aby dojść do momentu w którym choroby nowotworowe będą w pełni kontrolowane a śmiertelność z ich powodu będzie znikoma.
dr n. med. Tomasz Gromowski
5. Bibliografia